Ivabradin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Ivabradin
Andere Namen	(S)-3-{3-[([3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl)methylamino]­propyl}-1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-on (IUPAC)
Summenformel	C27H36N2O5 (Ivabradin) C27H36N2O5·HCl (Ivabradin·Hydrochlorid)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 155974-00-8 (Ivabradin) 148849-67-6 (Ivabradin·Hydrochlorid) PubChem 132999 ChemSpider 117373 DrugBank DB09083 Wikidata Q425729
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C01EB17
Wirkstoffklasse	If-Kanal-Hemmer
Eigenschaften
Molare Masse	468,59 g·mol−1(Ivabradin) 505,05 g·mol−1(Ivabradin-Hydrochlorid)
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	135–140 °C (Ivabradin·Hydrochlorid) [1]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2] Hydrochlorid Achtung H- und P-Sätze H: 400 P: 273​‐​391​‐​501[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Ivabradin (Handelsname Procoralan^®; Hersteller Servier) ist ein Arzneistoff mit ausschließlich herzfrequenzsenkender Wirkung. Es ist der Prototyp der Substanzklasse von I_f-Kanal-Hemmern oder I_f-Inhibitoren und führt am Herzen zu einer Verlangsamung des Pulses, ohne das Erregungsleitungssystem, die Muskelkraft des Herzens (Inotropie) oder den Blutdruck zu beeinflussen.

Ivabradin wird zur Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Erwachsenen mit Sinusrhythmus eingesetzt, bei denen Betablocker kontraindiziert sind oder für die eine Unverträglichkeit vorliegt. Es wird ebenfalls in Kombination mit Betablockern bei erwachsenen Patienten angewendet, deren Zustand mit Betablockern nicht vollständig kontrolliert ist und die eine zu hohe Herzfrequenz von mehr als 60 Schlägen pro Minute haben. Im Februar 2012 erhielt Ivabradin eine Zulassungserweiterung zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz (siehe Anwendungsgebiete).^[3]

Ivabradin hat im Oktober 2005 die europäische Zulassung erhalten. Am 2. Januar 2006 brachte es der Hersteller Servier unter dem Markennamen Procoralan in Deutschland auf den Markt.^[4]

Ivabradin dient zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina Pectoris bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit und normalem Sinusrhythmus. Ivabradin ist indiziert:

• bei Erwachsenen mit einer Unverträglichkeit für Betablocker oder falls Betablocker kontraindiziert sind; oder
• in Kombination mit Betablockern bei Patienten, die mit einer optimalen Betablockerdosis unzureichend eingestellt sind.

Ivabradin kann bei chronischer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II bis IV mit systolischer Dysfunktion bei Patienten im Sinusrhythmus mit einer Herzfrequenz ≥ 75 Schläge pro Minute (bpm) in Kombination mit Standardtherapie einschließlich Betablocker, oder wenn Betablocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit vorliegt, als Therapieoption erwogen werden. Patienten mit chronischem Vorhofflimmern sind hiervon ausgenommen.^[3]

Ivabradin hemmt selektiv und spezifisch den I_f-Ionenstrom, der als intrinsischer Schrittmacher im Herzen die spontane diastolische Depolarisation im Sinusknoten kontrolliert und so die Herzfrequenz reguliert. Die kardialen Wirkungen sind spezifisch für den Sinusknoten und haben weder Einfluss auf intraatriale, atrioventrikuläre (PQ-Zeit) oder intraventrikuläre Leitungszeiten noch auf die myokardiale Kontraktilität (Herzmuskelkraft) oder ventrikuläre Repolarisation (QTc-Zeit). Auch die Hämodynamik und damit der Blutdruck bleiben konstant. Ivabradin wirkt hauptsächlich über die Reduktion der Herzfrequenz um wenige Schläge in der Minute. Dies reduziert den Sauerstoffbedarf des Herzens, vor allem in Situationen, in denen das Auftreten von Angina-pectoris-Anfällen wahrscheinlich ist. Auf diese Weise hilft Ivabradin, das Auftreten von Angina Pectoris zu kontrollieren und zu reduzieren.^[3]

Ivabradin steht in Filmtablettenform zur oralen Einnahme in den Wirkstärken 5 mg und 7,5 mg zur Verfügung.^[4]

Als häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung traten bei 2 bis 14,5 Prozent der Patienten dosisabhängig und rückbildungsfähig Phosphene (Lichtwahrnehmungen im Sinne isolierter Aufhellungen im Gesichtsfeld) auf, die während (bei 77,5 Prozent der Patienten) oder nach der Behandlung wieder verschwanden. Verursacht werden sie durch kompetitive Hemmung einer Variation des I_f-Kanals in der Retina. Bei Patienten mit Retinitis pigmentosa ist Vorsicht angebracht.^[4][5]

Ivabradin soll nicht eingesetzt werden bei^[4]

• Überempfindlichkeit gegen Ivabradin,
• einer Ruhe-Herzfrequenz unter 60/min vor der Behandlung, Sick-Sinus-Syndrom, SA-Block oder AV-Block dritten Grades,
• Herzschrittmacher-Abhängigkeit,
• akutem Herzinfarkt, instabiler Angina Pectoris,
• Patienten mit Hypotonie unter 90/50 mmHg, instabiler oder akuter Herzinsuffizienz sowie kardiogenem Schock,
• schwerer Leberinsuffizienz,
• Anwendung von starken Cytochrom-P450-3A4-Hemmern wie Antimykotika vom Azoltyp (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolidantibiotika (Clarithromycin, Erythromycin p. o., Josamycin, Telithromycin), HIV-Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon,
• Schwangerschaft und Stillzeit.

Ivabradin wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nüchtern nach etwa einer Stunde erreicht. Die Bioverfügbarkeit liegt bei etwa 40 Prozent (first-pass-effect). Durch Nahrung wird die Resorption um etwa eine Stunde verzögert. Ivabradin wird zu etwa 70 Prozent an Plasmaprotein gebunden.^[4]

Ivabradin wird weitgehend in der Leber und im Darm über das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert (verstoffwechselt) und mit einer effektiven Halbwertszeit von elf Stunden abgebaut. Es ist ein schwacher Hemmstoff vom CYP3A4.

Monopräparate
Corlentor (A), Procoralan (D, A, CH). Die Handelspräparate enthalten das Hydrochlorid von Ivabradin.^[3][6] Seit April 2018 ist der Wirkstoff Ivabradin auch als Generikum in Deutschland erhältlich, z. B. unter dem Markennamen Ivabalan (Firma TAD Pharma), Ivabradin Hennig (Firma Hennig), Ivabradin Glenmark (Firma Glenmark) und einigen weiteren Firmen.^[7]

• Informationsbrief des Herstellers zu potenziell gefährlichen Bradykardien im Zusammenhang mit der Anwendung von Procoralan® (Ivabradin). (PDF) Landesärztekammer Hessen, 11. Juni 2014, abgerufen am 12. Juni 2014. 

1. ↑ The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. 14. Auflage. (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station NJ 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 907.
2. ↑ ^{a b} Datenblatt Ivabradine hydrochloride bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 26. Dezember 2022 (PDF).
3. ↑ ^{a b c d} Fachinformation Procoralan^®. (PDF; 111 kB) Fachinfo-Service.
4. ↑ ^{a b c d e} Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Stand: Juli 2010. (PDF; 130 kB) Website der Europäischen Arzneimittelagentur.
5. ↑ Summary of the European public assessment report (EPAR) for Procoralan. Wissenschaftliche Diskussion des Zulassungsberichtes der Europäischen Arzneimittelagentur (englisch).
6. ↑ Rote Liste 2008. Verlag Rote Liste Service, Frankfurt am Main, ISBN 978-3-939192-20-6.
7. ↑ Procoralan – Weg frei für Generika. Apotheke Adhoc, abgerufen am 10. April 2018. 

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