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Selina Meyer, sénatrice américaine, vient d'être nommée au poste de vice-présidente. Elle sait qu'elle peut compter sur l'indéfectible soutien de son chef de cabinet, Amy Brookheimer, de son porte-parole, Mike McLintock, de son bras droit, Gary Walsh, et de son assistante de direction, Sue Wilson...

Le Président est parti en voyage à l'étranger. Selina décide de profiter de cette vacance pour quitter le Bureau ovale et aller dans la rue, rencontrer les citoyens, les électeurs, les vraies gens en somme...

Selina se prépare pour fêter en toute discrétion ses 20 ans de vie à Washington. Mais les célébrations sont gâtées par des rumeurs émanant de la Première Dame, ainsi que par la volonté des pétroliers d'avoir enfin des représentants. La fille de Selina, Catherine, vient lui rendre visite pour l'occasion...

Le gouverneur Danny Chung est un homme très charismatique. Ce héros de guerre d'origine asiatique ne tarde pas à mettre Selina mal à l'aise. Elle a l'impression que ce Chung aimerait bien prendre sa place. Selina décide de ne pas se laisser faire. Des recherches sur Danny Chung sont lancées...

Selina découvre qu'un tas de sobriquets peu glorieux lui ont été attribués sur Internet, et a du mal à s'y faire. Le projet de loi sur les emplois propres, auquel tient beaucoup la vice-présidente, est peut-être en danger. Elle apprend que le Président veut l'abandonner pour en favoriser un autre...

Selina travaille sur sa campagne de prévention contre l'obésité avec peu d'enthousiasme. Elle révèle à Amy une nouvelle étonnante : il se pourrait qu'elle soit enceinte. Dan, qui surprend Amy en train d'acheter un test de grossesse, se méprend et s'imagine que c'est elle qui attend un enfant...

Selina accumule les fiascos. Les rumeurs autour de sa grossesse se répandent comme une traînée de poudre. L'affaire de l'agent des services secrets, que la vice-présidente aurait renvoyé pour avoir souri, fait elle aussi jaser. Selina décide de prendre le taureau par les cornes et de jouer la transparence...

Selina, en baisse de popularité, est soudainement lâchée par l'aspirant gouverneur de l'Ohio. Mike et Amy tentent de la soutenir du mieux qu'ils peuvent...