Leonardo Da Vinci est accusé du meurtre de Caterina da Cremona, rencontrée alors qu'elle posait comme modèle dans l'atelier où le jeune artiste a débuté. Stefano Giraldi, un jeune officier de la Podesta chargé d'obtenir les aveux de Da Vinci, devient de plus en plus fasciné par l'homme qu'il a en face de lui...

Victime d'un piège retors, Leonardo est emprisonné et inculpé du crime de sodomie. Les poursuites sont finalement abandonnées, mais il est définitivement renvoyé de l'atelier du peintre Verrocchio. Il obtient néanmoins une commande de la part d'une grande famille au sein de laquelle il fait embaucher Caterina comme servante...

Leonardo vient trouver refuge à Milan, à la cour du régent Ludovico Sforza, avec l'idée d'obtenir son mécénat. Il croit que l'homme va lui commander une peinture, mais c'est un spectacle autour d'une pièce d'Ange Politien que Leonardo devra mettre sur pied pour plaire à Ludovico. A cette occasion, il rencontre un acteur français dont il devient proche.

Leonardo vit désormais à Milan et travaille pour Ludovico Sforza, qui lui commande une statue équestre. Il engage aussi un nouvel assistant, son modèle Giacomo, surnommé Salai, le diablotin. Quant à Bernardo, il quitte Caterina, qui veut rester auprès de l'artiste. C'est alors que le duc meurt brutalement.

Privé du bronze de son monument équestre, qui est réquisitionné pour fabriquer des canons, Leonardo se sent découragé et trahi. Après la mort en couches de Beatrice, il se voit pourtant commander une fresque en l'honneur de la défunte et de la maison Sforza. Alors que cette Cène n'est pas encore achevée, l'armée de François Ier prend possession de la ville...

Leonardo quitte Florence et part pour Imola travailler à la cour de Cesare Borgia qui lui commande des aménagements pour la ville mais surtout des systèmes de défense et des armes. Leonardo est mal à l'aise à l'idée de créer des engins de mort, ce qu'il fait sous la contrainte et à regret...

Caterina vient d'emménager chez Leonardo. Salaï voit d'un mauvais œil cette nouvelle arrivante et découvre qu'elle cache un secret. Leonardo obtient une commande pour une fresque et se lance dans un projet colossal, tandis que sa rivalité avec Michelangelo va grandissante et que le passé, en la personne de son père et de Sanseverino, revient le tourmenter.

Leonardo découvre que Caterina est la mère d'un garçon de 10 ans qui a été confié à Ginevra de Benci. Il les invite à venir habiter chez lui. Une complicité se noue avec le garçon qui en vient à considérer Leonardo comme son père. Mais Sanseverino qui cherche des appuis pour Ludovico Sforza, détenu en France, va les retrouver.