miR-134
miR-134 (мікроРНК-134) — родина попередників мікроРНК, які беруть участь у посттранскрипційній регуляції експресії генів, впливаючи як на стабільність, так і на трансляцію мРНК. Цікаво, що miR-134 знаходиться в межах найбільшого кластеру мікроРНК характерного для ссавців - кластеру miR-379 ~ 410, який у людини локалізується на довгому плечі 14 хромосоми.[1][2] Транскрипція мікроРНК, як правило, починається з утворення фрагменту довжиною ~ 70 нуклеотидів, який згодом в цитоплазмі розрізається рибонуклеазою Дайсер (Dicer) з отриманням ~ 22 нуклеотидної зрілої мікроРНК.[3] Вирізаним регіоном або ж, зрілим продуктом, miR-134 попередника є мікроРНК mir-134.
miR-134 є специфічною для мозку мікроРНК. Так, у щурів вона локалізована в нейронах гіпокампа і може опосередковано регулювати розвиток дендритного дерева та утворення синапсів шляхом взаємодії з LIMK1 мРНК.[4][5] Також було визначено, що miR-134 грає важливу роль при патогенезі карциноми людини і бере участь у проліферації пухлинних клітин, апоптозі, вторгненні та метастазуванні, стійкості пухлинних клітин до лікарських засобів.[6]
Під час ембріонального розвитку miR-134 регулює проліферацію нервових стовбурових клітин та міграцію нейронів, пригнічуючи експресію CHRDL1 та DCX. miR-134 відіграє важливу роль у диференціації ембріональних стовбурових клітин до клітин центральної нервової системи шляхом пригнічення NANOG.[2]
Надмірна експресія miR-134 у клітинах A549 та Calu-3 (клітини раку легень) може сприяти їх проліферації та інгібувати клітинний апоптоз та міграційні характеристики in vitro.[8]
Було показано, що miR-134 регулює морфогенез дендритних шипиків шляхом впливу на LIMK1 та ріст дендритів за участі посттранскрипційного репресору - PUM2. Мутації в LIMK1 пов’язані із синдромом розумової відсталості у людини, а для мишей з дефіцитом PUM2 характерні відхилення у поведінкових реакціях. Також було продемонстровано, що miR-134 грає вирішальну роль в процесах формування пам'яті в гіпокампі та посилення синаптичної пластичності під дією 2,3,5,4'-тетрагідрокси-стильбен-2-O-β-D-глюкозиду у мишей.[6] Доведено роль miR-134 у довготривалій потенціації (LTP) через регуляцію сиртуїну 1 (SIRT1) та в епілептогенезі.[9]
У електронномікроскопічних дослідженнях in situ було продемонстровано, що miR-134, в основному, локалізується біля основи шипиків на дендритах та на шийках шипиків. Чисельність miR-134 варіює в залежності від морфологічних та функціональних характеристик шипиків і кількість негативно корелює з постульованими стадіями дозрівання шипиків. У молодих нейронах, їх функціональна активність підвищує рівень miR-134, аби сприяти інгібуванню трансляції PUM2, забезпечуючи ріст дендритів. У більш зрілих нейрональних культурах вивільнення нейротропного фактора мозку (BDNF) місцево пригнічує опосередковане miR-134 інгібування трансляції LIMK1. Можна припустити, що ці різні ефекти можуть не лише відображати різні функції miR-134 на різних стадіях розвитку, але також представляти механізм нейронального гомеостазу у відповідь на збільшення або зниження активності нейронів.[10]
Вважається, що підвищений глобальний рівень miR-134 у відповідь на активність нейронів може грати роль у процесі синаптичного масшабування (механізм, який зменшує середню амплітуду постсинаптичних відповідей, щоб утримувати загальну збудливість нейронів у фізіологічному діапазоні) шляхом обмеження формування шипиків. Окрім того, синаптична активність призводить до секреції BDNF, який може локально блокувати активність miR-134. Ці дві форми регуляції miR-134, що залежать від нейрональної активності, роблять можливою потенціацію окремих активних синапсів у нейроні без шкоди для нейронального гомеостазу.[10][7]
miR-134 залучена до патогенезу багатьох захворювань, включаючи рак, епілепсію та ішемію.
Роль miR-134 при патогенезі раку є двоякою, оскільки вона не тільки функціонує як репресор пухлин, але також може діяти як промотор раку. miR-134 вважається супресором раку, оскільки пригнічує проліферацію ракових клітин та сприяє їх апоптозу, а також допомагає виживанню пацієнтів. Однак, miR-134 може грати негативну роль при ракових захворюваннях, спричиняючи пухлиногенез, ріст ракових клітин та посилення метастазування.[6]
Liu та колеги виявили, що рівень miR-134 помітно знижується в клітинах карциноми нирки, і відновлення експресії даної мікроРНК стримує проліферацію ракових клітин, впливаючи на фази клітинного циклу G0 / G1. Надмірна експресія miR-134 також може перешкоджати формуванню метастаз в клітинах пухлини ендометрію. Окрім того, miR-134 може також впливати на резистентність до ліків за рахунок взаємодії з ABCC1 у клітинах раку молочної залози; також вона бере участь у формуванні резистентності до лікарських засобів в клітинах карциноми яєчників, що дає підстави припустити, що механізми через які miR-134 залучена до патогенезу раку для різних видів карцином можуть бути різноманітними. Вплив miR-134 націлений на декілька генів у пухлинах, таких як KRAS, STAT5B, Nanog, FOXM1, EGFR тощо (Таблиця 1).
miR-134 ↓ | Таргетний ген | miR-134 ↑ | Таргетний ген |
---|---|---|---|
Рак легень | ген DPYD | Недрібноклітинний рак легенів | ген YKT6 |
Недрібноклітинний рак легенів | гени CCND1, FOXM1, EGFR | Рак голови та шиї | ген WWOX |
Гліома | ген KRAS | ||
Гліобластома | гени KRAS, STAT5B, NANOG | ||
Рак молочної залози | гени C/EBPα, HER2 | ||
Рак нирки | ген KRAS | ||
Колоректальний рак | гени EGFR, PIK3CA | ||
Рак печінки | гени KRAS, ITGB1 | ||
Рак ендометрію | ген POGLUT1 |
Було встановлено, що miR-134 сприяє апоптозу клітин недрібноклітинного раку легенів, підвищуючи вихід каспази-3 і каспази-7 та зменшуючи експресію білка Bcl2.[11] У дослідженнях in vitro було показано роль miR-134 в апоптозі клітин шляхом інгібування клітинного циклу, тоді як рівень розщепленого PARP, який є ознакою апоптозу клітин, був підвищений у експериментах in vivo.[12] STAT5B і KRAS у дослідженнях були ідентифіковані як відповідні гени-мішені miR-134, оскільки дана мікроРНК пригнічувала експресію STAT5B і KRAS у клітинах гліобластоми.[13] Подібне явище спостерігалося і в іншому дослідженні гліобластоми, яке також підтвердило за допомогою проточної цитометрії, що miR-134 посилює апоптоз клітин.[14] Однак, у випадку дрібноклітинного раку легенів miR-134 зменшує апоптоз пухлинних клітин, і після лікування за допомогою анти-miR-134 спостерігався зворотний результат.[15]
Щодо процесу метастазування, то і в цьому процесі miR-134 має вагому роль при патогенезі ракових захворювань. Так, для різних клітинних ліній недрібноклітинного раку легень висока експресія miR-134 погіршувала вторгнення ракових клітин, що може бути обумовлено її впливом на епітеліально-мезенхімальний перехід.[16] У гліомі, після зараження клітинної лінії U251 miR-134, вторгнення клітин помітно зменшувалося завдяки взаємодії KRAS та miR-134. [17] В іншому дослідженні надмірна експресія miR-134 суттєво пригнічувала інвазію клітин гліобластоми U87 і метастазування шляхом взаємодії miR-134 з мРНК NANOG.[18]
YKT6, білок SNARE, корелює з розвитком клітин раку молочної залози, його рівень підвищений у хворих на рак молочної залози з мутацією p53.[19][20] Було виявлено, що YKT6 є ключовою молекулою в регуляції вивільнення екзосом у клітинах раку легенів і, що регулюється за участі miR-134 та miR-135b.[21]
Підвищена експресія miR-134 спостерігалася у декількох експериментальних моделях епілепсії та у виділеній скроневій частці мозку у хворих на епілепсію. Також було продемонстровано, що зменшення експресії мікроРНК-134 у мозку гризунів за допомогою антисмислових олігонуклеотидів може збільшити пороги судом і послабити епілептичний статус. Тобто, пригнічення мікроРНК-134 після епілептичного снападу може сильно знизити частоту спонтанних повторних нападів. Окрім того, також повідомлялося про зміну рівня miR-134 у плазмі крові у пацієнтів з епілепсією, що дозволяє припустити, що мікроРНК-134 може мати діагностичне значення як біомаркер захворювання.[22]
У дослідженні Jimenez-Mateos разом з колегами показали, що пригнічення експресії miR-134 in vivo з використанням антагомірів (анти-мікроРНК) зменшує щільність дендритних шипиків у пірамідному шарі зони СА3 гіпокампа на 21%, що зробило мишей несприйнятливими до нападів та травм гіпокампа, спричинених епілептичним статусом. Зменшення рівня miR-134 після епілептичного статусу у мишей зменшило виникнення спонтанних нападів більш ніж на 90% і пом'якшило супутні патології після епілепсії скроневої частки. Таким чином, замовчування генів miR-134 надає тривалу супресивну та нейропротекторні дію у випадку епілепсії.[23]
МікроРНК-134 є специфічною для мозку мікроРНК і по-різному експресується в тканинах мозку, що зазнали ішемічної травми. Однак, основний механізм miR-134 у регуляції ішемічної травми головного мозку залишається недостатньо вивченим. У дослідженні з використанням моделі киснево-глюкозної депривації (ГКД) нейронів гіпокампа in vitro, було виявлено, що надмірна експресія miR-134, опосередкована зараженням рекомбінантним аденоасоційованим вірусом (AAV), суттєво сприяє загибелі нейронів, спричиненій ГКД / реоксигенацією, тоді як інгібування miR-134 забезпечувало захисні ефекти проти загибелі клітин, індукованої ГКД / реоксигенацією. Більше того, експресія CREB - білок, що зв’язує циклічний АМФ (cAMP), який є передбачуваною мішенню miR-134, є зниженою чи підвищеною за рахунок надмірної експресії або інгібування miR-134, відповідно. Пряма взаємодія між miR-134 та 3′-нетрансльованою областю (UTR) мРНК CREB була підтверджена подвійним аналізом репортера люциферази. Надмірна експресія miR-134 також пригнічувала експресію нейротропного фактора мозку (BDNF) та регулятора апоптозу Bcl-2, тоді як інгібування miR-134 збільшувало експресію BDNF та Bcl-2 у нейронах після ГКД / реоксигенації. Цікаво, що нокдаун CREB за допомогою CREB міРНК скасував захисний ефект анти-miR-134 щодо клітин, уражених внаслідок індукованої ГКД / реоксигенацією. Тобто припускається, що зниження експресії miR-134 пом'якшує наслідки ішемічного ушкодження за рахунок посилення експресії CREB та BDNF, що може бути потенційною терапевтичною мішенню при ішемічному ушкоджені мозку.[24]
Назва бази данних | Ідентифікатор мікроРНК |
---|---|
Rfam | RF00699 |
miRBase | MI0000474 [Архівовано 26 вересня 2020 у Wayback Machine.] |
miRBase family | MIPF0000112 [Архівовано 4 березня 2016 у Wayback Machine.] |
NCBI Gene | 406924 [Архівовано 16 червня 2020 у Wayback Machine.] |
HGNC | 31519 [Архівовано 2 грудня 2019 у Wayback Machine.] |
- ↑ Landgraf, Pablo; Rusu, Mirabela; Sheridan, Robert; Sewer, Alain; Iovino, Nicola; Aravin, Alexei; Pfeffer, Sébastien; Rice, Amanda; Kamphorst, Alice O. (29 червня 2007). A Mammalian microRNA Expression Atlas Based on Small RNA Library Sequencing. Cell (English) . Т. 129, № 7. с. 1401—1414. doi:10.1016/j.cell.2007.04.040. ISSN 0092-8674. PMC 2681231. PMID 17604727. Процитовано 12 жовтня 2020.
{{cite news}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) - ↑ а б Rajman, Marek; Schratt, Gerhard (1 липня 2017). MicroRNAs in neural development: from master regulators to fine-tuners. Development (англ.). Т. 144, № 13. с. 2310—2322. doi:10.1242/dev.144337. ISSN 0950-1991. Процитовано 12 жовтня 2020.
- ↑ Ambros, Victor (2001-12). microRNAs. Cell (англ.). Т. 107, № 7. с. 823—826. doi:10.1016/S0092-8674(01)00616-X. Архів оригіналу за 6 жовтня 2020. Процитовано 11 жовтня 2020.
- ↑ Schratt, Gerhard M.; Tuebing, Fabian; Nigh, Elizabeth A.; Kane, Christina G.; Sabatini, Mary E.; Kiebler, Michael; Greenberg, Michael E. (2006-01). A brain-specific microRNA regulates dendritic spine development. Nature (англ.). Т. 439, № 7074. с. 283—289. doi:10.1038/nature04367. ISSN 1476-4687. Архів оригіналу за 7 листопада 2020. Процитовано 12 жовтня 2020.
- ↑ Tai, Hwan-Ching; Schuman, Erin M. (21 лютого 2006). MicroRNA: MicroRNAs Reach out into Dendrites. Current Biology (English) . Т. 16, № 4. с. R121—R123. doi:10.1016/j.cub.2006.02.006. ISSN 0960-9822. PMID 16488859. Архів оригіналу за 8 червня 2013. Процитовано 12 жовтня 2020.
- ↑ а б в г Pan, Jing-Yu; Zhang, Feng; Sun, Cheng-Cao; Li, Shu-Jun; Li, Guang; Gong, Feng-Yun; Bo, Tao; He, Jing; Hua, Rui-Xi (17 березня 2017). miR-134: A Human Cancer Suppressor?. Molecular Therapy - Nucleic Acids (English) . Т. 6. с. 140—149. doi:10.1016/j.omtn.2016.11.003. ISSN 2162-2531. PMC 5363400. PMID 28325280. Процитовано 12 жовтня 2020.
{{cite news}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) - ↑ а б в Khudayberdiev, Sharof; Fiore, Roberto; Schratt, Gerhard (2009-09). MicroRNA as modulators of neuronal responses. Communicative & Integrative Biology (англ.). Т. 2, № 5. с. 411—413. doi:10.4161/cib.2.5.8834. ISSN 1942-0889. PMC 2775236. PMID 19907703. Архів оригіналу за 25 травня 2021. Процитовано 15 жовтня 2020.
{{cite news}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) - ↑ Zhang, Xiaoying; Wang, Hui; Zhang, Sheng; Song, Jie; Zhang, Yupei; Wei, Xiujuan; Feng, Zhichun (2012). MiR-134 functions as a regulator of cell proliferation, apoptosis, and migration involving lung septation. In Vitro Cellular & Developmental Biology. Animal. Т. 48, № 2. с. 131—136. ISSN 1071-2690. Архів оригіналу за 13 жовтня 2020. Процитовано 12 жовтня 2020.
- ↑ Chai, S.; Cambronne, X. A.; Eichhorn, S. W.; Goodman, R. H. (29 жовтня 2013). MicroRNA-134 activity in somatostatin interneurons regulates H-Ras localization by repressing the palmitoylation enzyme, DHHC9. Proceedings of the National Academy of Sciences (англ.). Т. 110, № 44. с. 17898—17903. doi:10.1073/pnas.1317528110. ISSN 0027-8424. PMC 3816481. PMID 24127608. Процитовано 12 жовтня 2020.
{{cite news}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) - ↑ а б Park, Ikbum; Kim, Hyun Jin; Kim, Youngkyu; Hwang, Hye Sung; Kasai, Haruo; Kim, Joung-Hun; Park, Joon Won (7 травня 2019). Nanoscale imaging reveals miRNA-mediated control of functional states of dendritic spines. Proceedings of the National Academy of Sciences (англ.). Т. 116, № 19. с. 9616—9621. doi:10.1073/pnas.1819374116. ISSN 0027-8424. PMC 6511049. PMID 31019087. Архів оригіналу за 19 жовтня 2020. Процитовано 15 жовтня 2020.
{{cite news}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) - ↑ Sun, Cheng-Cao; Li, Shu-Jun; Li, De-Jia (14 червня 2016). Hsa-miR-134 suppresses non-small cell lung cancer (NSCLC) development through down-regulation of CCND1. Oncotarget (англ.). Т. 7, № 24. с. 35960—35978. doi:10.18632/oncotarget.8482. ISSN 1949-2553. PMC 5094975. PMID 27166267. Процитовано 20 жовтня 2020.
{{cite news}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) - ↑ Qin, Qin; Wei, Furong; Zhang, Jianbo; Wang, Xingwu; Li, Baosheng (2016-10). miR‐134 inhibits non‐small cell lung cancer growth by targeting the epidermal growth factor receptor. Journal of Cellular and Molecular Medicine (англ.). Т. 20, № 10. с. 1974—1983. doi:10.1111/jcmm.12889. ISSN 1582-1838. PMC 4891324. PMID 27241841. Архів оригіналу за 21 жовтня 2020. Процитовано 20 жовтня 2020.
{{cite news}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) - ↑ Zhang, Y; Kim, J; Mueller, A C; Dey, B; Yang, Y; Lee, D-h; Hachmann, J; Finderle, S; Park, D M (2014-05). Multiple receptor tyrosine kinases converge on microRNA-134 to control KRAS, STAT5B, and glioblastoma. Cell Death & Differentiation (англ.). Т. 21, № 5. с. 720—734. doi:10.1038/cdd.2013.196. ISSN 1350-9047. PMC 3978301. PMID 24440911. Архів оригіналу за 26 січня 2022. Процитовано 20 жовтня 2020.
{{cite news}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) - ↑ Niu, Chao Shi; Yang, Yang; Cheng, Chuan-Dong (2013-05). MiR-134 regulates the proliferation and invasion of glioblastoma cells by reducing Nanog expression. International Journal of Oncology (англ.). Т. 42, № 5. с. 1533—1540. doi:10.3892/ijo.2013.1844. ISSN 1019-6439. PMC 3661226. PMID 23467648. Архів оригіналу за 21 жовтня 2020. Процитовано 20 жовтня 2020.
{{cite news}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) - ↑ Chen, Tianjun; Gao, Fei; Feng, Sifang; Yang, Tian; Chen, Mingwei (2015-08). MicroRNA-134 regulates lung cancer cell H69 growth and apoptosis by targeting WWOX gene and suppressing the ERK1/2 signaling pathway. Biochemical and Biophysical Research Communications (англ.). Т. 464, № 3. с. 748—754. doi:10.1016/j.bbrc.2015.07.021. Архів оригіналу за 7 червня 2018. Процитовано 20 жовтня 2020.
- ↑ Li, Jipeng; Wang, Yiping; Luo, Jianping; Fu, Zhongming; Ying, Jianfei; Yu, Yanhong; Yu, Wanjun (19 жовтня 2012). miR-134 inhibits epithelial to mesenchymal transition by targeting FOXM1 in non-small cell lung cancer cells. FEBS Letters (англ.). Т. 586, № 20. с. 3761—3765. doi:10.1016/j.febslet.2012.09.016. Процитовано 20 жовтня 2020.
- ↑ Zhao, Yuguang; Pang, Dong; Wang, Cui; Zhong, Shijiang; Wang, Shuang (2016-08). MicroRNA-134 modulates glioma cell U251 proliferation and invasion by targeting KRAS and suppressing the ERK pathway. Tumor Biology (англ.). Т. 37, № 8. с. 11485—11493. doi:10.1007/s13277-016-5027-9. ISSN 1010-4283. Процитовано 20 жовтня 2020.
- ↑ Niu, Chao Shi; Yang, Yang; Cheng, Chuan-Dong (1 травня 2013). MiR-134 regulates the proliferation and invasion of glioblastoma cells by reducing Nanog expression. International Journal of Oncology. Т. 42, № 5. с. 1533—1540. doi:10.3892/ijo.2013.1844. ISSN 1019-6439. PMC 3661226. PMID 23467648. Архів оригіналу за 24 жовтня 2020. Процитовано 20 жовтня 2020.
{{cite news}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) - ↑ See, Kay Choong; Lee, Pyng (2011-12). Advances in the diagnosis of pleural disease in lung cancer. Therapeutic Advances in Respiratory Disease (англ.). Т. 5, № 6. с. 409—418. doi:10.1177/1753465811408637. ISSN 1753-4658. Архів оригіналу за 29 жовтня 2020. Процитовано 20 жовтня 2020.
- ↑ Ooe, Asako; Kato, Kikuya; Noguchi, Shinzaburo (23 січня 2007). Possible involvement of CCT5, RGS3, and YKT6 genes up-regulated in p53-mutated tumors in resistance to docetaxel in human breast cancers. Breast Cancer Research and Treatment (англ.). Т. 101, № 3. с. 305—315. doi:10.1007/s10549-006-9293-x. ISSN 0167-6806. Процитовано 20 жовтня 2020.
- ↑ Ruiz-Martinez, Marc; Navarro, Alfons; Marrades, Ramón M.; Viñolas, Nuria; Santasusagna, Sandra; Muñoz, Carmen; Ramírez, Josep; Molins, Laureano; Monzo, Mariano (9 серпня 2016). YKT6 expression, exosome release, and survival in non-small cell lung cancer. Oncotarget (англ.). Т. 7, № 32. с. 51515—51524. doi:10.18632/oncotarget.9862. ISSN 1949-2553. PMC 5239493. PMID 27285987. Процитовано 22 жовтня 2020.
{{cite news}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) - ↑ Morris, Gareth; Reschke, Cristina R.; Henshall, David C. (2019-07). Targeting microRNA-134 for seizure control and disease modification in epilepsy. EBioMedicine (англ.). Т. 45. с. 646—654. doi:10.1016/j.ebiom.2019.07.008. PMC 6642437. PMID 31300345. Архів оригіналу за 16 лютого 2020. Процитовано 22 жовтня 2020.
{{cite news}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) - ↑ Jimenez-Mateos, Eva M; Engel, Tobias; Merino-Serrais, Paula; McKiernan, Ross C; Tanaka, Katsuhiro; Mouri, Genshin; Sano, Takanori; O'Tuathaigh, Colm; Waddington, John L (2012-07). Silencing microRNA-134 produces neuroprotective and prolonged seizure-suppressive effects. Nature Medicine (англ.). Т. 18, № 7. с. 1087—1094. doi:10.1038/nm.2834. ISSN 1078-8956. PMC 3438344. PMID 22683779. Архів оригіналу за 25 травня 2021. Процитовано 22 жовтня 2020.
{{cite news}}
: Обслуговування CS1: Сторінки з PMC з іншим форматом (посилання) - ↑ Huang, Weidong; Liu, Xiaobin; Cao, Jie; Meng, Facai; Li, Min; Chen, Bo; Zhang, Jie (2015-04). miR-134 Regulates Ischemia/Reperfusion Injury-Induced Neuronal Cell Death by Regulating CREB Signaling. Journal of Molecular Neuroscience (англ.). Т. 55, № 4. с. 821—829. doi:10.1007/s12031-014-0434-0. ISSN 0895-8696. Процитовано 22 жовтня 2020.