Reakcja Michaela

Reakcja Michaela – reakcja chemiczna, której kluczowym etapem jest addycja nukleofilowa karboanionu do α,β-nienasyconych związków karbonylowych. Jest katalizowana zasadowo. Reakcja Michaela prowadzi do utworzenia nowego wiązania węgiel-węgiel, można ją stosować do wielu różnorodnych substratów, często wymaga jednak bezwodnego środowiska.

Mechanizm

Pierwszym etapem jest utworzenie karboanionu w wyniku ataku zasady na związek z aktywną grupą metylenową, w wyniku czego następuje oderwanie protonu i powstanie karboanionu. Związki, z których powstaje karboanion, muszą posiadać właściwości kwasowe (tzw. C-H kwasy). Wspomniana grupa metylenowa powinna być połączona z jedną lub dwiema grupami wyciągającymi elektrony (EWG - Electron Withdrawing Group). W związkach tego typu ładunek ujemny jest zdelokalizowany i stabilizowany rezonansowo przez grupę (grupy) EWG. Można to przedstawić na przykładzie malonianu dietylu. Analogicznie zachowują się np. acetylooctan etylu czy acetyloaceton.

Powstawanie karboanionu z malonianu dietylu

W drugim etapie powstały uprzednio karboanion o cechach silnego, ale miękkiego nukleofila przyłącza się do związku α,β-nienasyconego.

W trzecim etapie następuje utworzenie końcowego produktu wraz z regeneracją katalizatora.

Zastosowanie

Zastosowanie reakcji Michaela w syntezie organicznej jest bardzo szerokie, gdyż prowadzi ona do powstania nowego wiązania węgiel-węgiel. Spektrum reagentów jest tu dość szerokie.

Jako związek α,β-nienasycony można zastosować na przykład (estry etylowe lub inne):

Jeszcze większa jest możliwość zastosowania prekursorów karboanionów, dla przykładu:

Jako pewnego rodzaju utrudnienie można uważać stosowany katalizator. Jako zasadę stosuje się bowiem etanolan sodu, który rozkłada się pod wpływem nawet śladowych ilości wody, co pociąga za sobą konieczność stosowania bezwodnych rozpuszczalników i świeżo destylowanych substratów. Niektóre reakcje typu Michaela mogą być katalizowane aminą.

Asymetryczna reakcja Michaela

Jeśli w produkcie tworzy się nowe centrum stereogeniczne, a reakcję Michaela prowadzi się w obecności katalizatora chiralnego, może ona mieć przebieg stereoselektywny, tj. prowadzić to powstania głównie jednego enancjomeru produktu^[1]. W reakcji Michaela zwykle stosuje się w tym celu katalizatory oddziałowujące przez wiązania wodorowe, takie jak chiralne tiomoczniki^[1]^[2] lub amidy kwasu kwadratowego(inne języki)^[1]^[3]. Przykładem asymetrycznej reakcji Michaela jest addycja nitrometanu do aldehydu trans-cynamonowego lub malonianu dietylu do β-nitrostyrenu w obecności chiralnych amidów kwasu kwadratowego. Nadmiar enencjomeryczny w tych reakcjach wyniósł 86–92%. Uzyskane chiralne produkty pośrednie zostały przekształcone stereospecyficznie w baklofen^[1].

Reakcja aza-Michaela

Wariantem reakcji Michaela, jest reakcja addycji amin do związków nienasyconych zawierających EWG w pozycji α. Reakcja ta nosi nazwę reakcji aza-Michaela i prowadzi do wytworzenia wiązania węgiel-azot (alkilowanie aminy). W przeciwieństwie do klasycznej reakcji Michaela, wersja "aza" nie wymaga katalizatora zasadowego i często może być prowadzona w wodzie lub alkoholu. Jako katalizatory stosowane mogą być np. SiCl₄, azotan cerowo-amonowy (CAN), Cu⁰^[4] lub kwas borowy^[5]:

Reakcja tio-Michaela

Innym wariantem reakcji Michaela, jest reakcja addycji tioli do związków nienasyconych zawierających EWG w pozycji α. Reakcja ta nosi nazwę reakcji tio-Michaela i prowadzi do wytworzenia wiązania węgiel-siarka. W reakcji stosuje się różne układy katalizator/rozpuszczalnik, np: InBr₃/DCM, RuCl₃/PEG, Bi(NO)₃/DCM, Bu₄NBr, HCl/woda czy NaHCO₃/woda. Katalizatorem mogą być również aminy, a w szczególności aminokwasy, np. L-prolina^[6]:

Opisano również reakcje tio-Michaela katalizowaną kwasem borowym^[7]:

Reakcja tio-Michaela katalizowana kwasem borowym

Przypisy

↑ ^a ^b ^c ^d EvaE. Veverková EvaE. i inni, Squaramide-Catalyzed Michael Addition as a Key Step for the Direct Synthesis of GABAergic Drugs, „Synthesis”, 48 (10), 2016, s. 1474–1482, DOI: 10.1055/s-0035-1560420, ISSN 0039-7881 [dostęp 2022-04-26] (ang.).
↑ TomotakaT. Okino TomotakaT., YasutakaY. Hoashi YasutakaY., YoshijiY. Takemoto YoshijiY., Enantioselective Michael Reaction of Malonates to Nitroolefins Catalyzed by Bifunctional Organocatalysts, „Journal of the American Chemical Society”, 125 (42), 2003, s. 12672–12673, DOI: 10.1021/ja036972z (ang.).
↑ Jeremiah P.J.P. Malerich Jeremiah P.J.P., KojiK. Hagihara KojiK., Viresh H.V.H. Rawal Viresh H.V.H., Chiral Squaramide Derivatives are Excellent Hydrogen Bond Donor Catalysts, „Journal of the American Chemical Society”, 130 (44), 2008, s. 14416–14417, DOI: 10.1021/ja805693p, PMID: 18847268, PMCID: PMC2701638 (ang.).
↑ Michael Addition. Organic Chemistry Portal. [dostęp 2022-04-27]. (ang.).
↑ Mihir K.M.K. Chaudhuri Mihir K.M.K. i inni, Boric acid: a novel and safe catalyst for aza-Michael reactions in water, „Tetrahedron Letters”, 46 (48), 2005, s. 8329–8331, DOI: 10.1016/j.tetlet.2005.09.167 (ang.).
↑ AtulA. Kumar AtulA., Akanksha, Amino acid catalyzed thio-Michael addition reactions, „Tetrahedron”, 63 (45), 2007, s. 11086–11092, DOI: 10.1016/j.tet.2007.08.033 (ang.).
↑ Mihir K.M.K. Chaudhuri Mihir K.M.K., SahidS. Hussain SahidS., Boric acid catalyzed thia-Michael reactions in water or alcohols, „Journal of Molecular Catalysis A: Chemical”, 269 (1-2), 2007, s. 214–217, DOI: 10.1016/j.molcata.2007.01.014 (ang.).

[Veverková-1] EvaE. Veverková EvaE. i inni, Squaramide-Catalyzed Michael Addition as a Key Step for the Direct Synthesis of GABAergic Drugs, „Synthesis”, 48 (10), 2016, s. 1474–1482, DOI: 10.1055/s-0035-1560420, ISSN 0039-7881 [dostęp 2022-04-26] (ang.).

[2] TomotakaT. Okino TomotakaT., YasutakaY. Hoashi YasutakaY., YoshijiY. Takemoto YoshijiY., Enantioselective Michael Reaction of Malonates to Nitroolefins Catalyzed by Bifunctional Organocatalysts, „Journal of the American Chemical Society”, 125 (42), 2003, s. 12672–12673, DOI: 10.1021/ja036972z (ang.).

[3] Jeremiah P.J.P. Malerich Jeremiah P.J.P., KojiK. Hagihara KojiK., Viresh H.V.H. Rawal Viresh H.V.H., Chiral Squaramide Derivatives are Excellent Hydrogen Bond Donor Catalysts, „Journal of the American Chemical Society”, 130 (44), 2008, s. 14416–14417, DOI: 10.1021/ja805693p, PMID: 18847268, PMCID: PMC2701638 (ang.).

[OCP-4] Michael Addition. Organic Chemistry Portal. [dostęp 2022-04-27]. (ang.).

[azamichael-5] Mihir K.M.K. Chaudhuri Mihir K.M.K. i inni, Boric acid: a novel and safe catalyst for aza-Michael reactions in water, „Tetrahedron Letters”, 46 (48), 2005, s. 8329–8331, DOI: 10.1016/j.tetlet.2005.09.167 (ang.).

[6] AtulA. Kumar AtulA., Akanksha, Amino acid catalyzed thio-Michael addition reactions, „Tetrahedron”, 63 (45), 2007, s. 11086–11092, DOI: 10.1016/j.tet.2007.08.033 (ang.).

[7] Mihir K.M.K. Chaudhuri Mihir K.M.K., SahidS. Hussain SahidS., Boric acid catalyzed thia-Michael reactions in water or alcohols, „Journal of Molecular Catalysis A: Chemical”, 269 (1-2), 2007, s. 214–217, DOI: 10.1016/j.molcata.2007.01.014 (ang.).

[1]