Si trova nell'Appennino molisano nella valle del Volturno, tra la catena montuosa della Mainarde a nordest ed il massiccio del Matese a sud est, in un pianoro alluvionale di torrenti come La Rava ed il Ravigone. Il territorio comprende foreste di pini e querce, mentre le colline circostanti sono coperte di vigne e di oliveti. Dalle colline di Pozzilli si possono vedere chiaramente ad est Capriati a Volturno e Prata Sannita e lungo la media valle del Volturno si arriva a scorgere a sud est Sesto Campano, a destra, e più in lontananza, Vairano Patenora, verso sinistra. È al confine con Venafro al cui territorio comunale appartenne a lungo. Fino al 1860 con Sesto Campano, Venafro e Conca Casale fece parte di Terra di Lavoro nel Regno delle Due Sicilie.

Fino al 1810 la sua storia rientra in quella di Venafro di cui Pozzilli era frazione. I resti rinvenuti testimoniano la frequentazione umana in epoca preistorica. In località Camerelle, presso il passaggio a livello ferroviario, venne rinvenuta negli anni settanta una necropoli sannitica. In epoca romana il territorio era attraversato dall'acquedotto romano di Venafro. Alla fine del XVIII secolo vi venne rinvenuta nella località Triverno la Tavola acquaria, un'epigrafe datata al 26 a.C. sotto Augusto, che riportava le regole per la manutenzione dell'acquedotto e la distribuzione delle sue acque.

Il territorio comunale appartenne al longobardo ducato di Benevento. La frazione di Santa Maria Oliveto sarebbe stato fondata nell'839 ad opera di coloni provenienti dalla zona di Sulmona che vi furono insediati dall'abbazia di San Vincenzo al Volturno intorno ad una chiesa dedicata a San Lorenzo. In epoca normanna nella località di "Arcora", ai piedi del monte Stingone, ad est del capoluogo comunale, sorse uno dei piccoli insediamenti benedettini che segnavano il percorso tra le grandi abbazie di Montecassino e di San Vincenzo al Volturno: vi si conservano alcuni archi di un antico edificio che hanno dato il nome alla località.

Il territorio comunale apparteneva nel 1234 al feudatario Ruggiero Galluccio al quale venne successivamente usurpato da un certo Gualtiero D'Aversa. Nel XVI secolo fu in possesso della famiglia dei Pandone di Venafro, e passò quindi ai Gaetani. Nel XVII secolo il suo nome entra nella storia in quanto una bolla pontificia di Innocenzo X del 1646 scrive di Pozzilli ("Li pozzilli"). Nel 1811 venne istituito il distretto di Piedimonte d'Alife, nel quale andavano a ricadere il circondario di Venafro ed il territorio di Colli distaccati dal distretto di Sora. Fino a questa data Pozzilli è stata una frazione del comune di Venafro (che era anche sede di circondario) insieme a Filignano, Conca Casale, Ceppagna e Sesto Campano (Venafro e riuniti). Con l'occupazione garibaldina e l'annessione al Regno di Sardegna del 1860 il distretto di Piedimonte ed il circondario di Venafro furono soppressi.

Santa Maria Oliveto invece era a sé stante, "possedimento" di Montecassino, e passò al comune di Pozzilli come frazione solo poco prima dell'unità d'Italia con regio decreto di Ferdinando II di Napoli, Re delle Due Sicilie.

Durante la seconda guerra mondiale, tra l'autunno del 1943 e la primavera del 1944 il territorio di Pozzilli fu teatro di aspri combattimenti fra i Tedeschi asserragliati sui monti a nord-ovest del fiume Volturno e gli Alleati schierati a sud-est, lungo la riva sinistra del fiume, subendo danni in particolare per le rappresaglie tedesche. Dopo la ricostruzione postbellica, negli anni sessanta e settanta subì un notevole decremento di popolazione a causa dell'emigrazione all'estero e in Nord Italia. Il fenomeno si è invertito a partire dagli anni ottanta a seguito dell'installazione di industrie nel territorio ("Nucleo industriale di Pozzilli e Venafro", che comprende tra le altre un ramo non alimentare della Unilever e la Lavazza) o a breve distanza (Cassino). Nella primavera del 1984 ha subito i danni del terremoto con epicentro nella Valle di Comino (FR).

Dal 1994, insieme ad altri 338 soci, fa parte dell' Associazione nazionale città dell'olio.

Il suo territorio comunale comprende le frazioni di Camerelle, Collegrotte, Leone, Santa Maria Oliveto e Triverno.

• Aeroporto di Fiumicino Roma (FCO), Via dell' Aeroporto di Fiumicino, 320, ☎ +39 06 65951.  
• Aeroporto di Capodichino Napoli (NAP), Viale F. Ruffo di Calabria, 80144 Napoli NA, ☎ +39 081 7896111.  
• Aeroporto di Pescara (Aeroporto internazionale d'Abruzzo), Via Tiburtina Km 229,100, ☎ +39 085 4324201.  

• È poco discosto dalla strada statale 85 venafrana.

• Stazione di Venafro (distante solo 4 km circa):

• Linea Napoli - Caserta - Venafro - Isernia - Campobasso
• Linea Roma - Cassino - Venafro - Isernia - Campobasso

Collegamenti per Pozzilli in autobus con le Autolinee "SATI".

• Le principali aziende di trasporto pubblico che operano nel territorio molisano sono le seguenti:
• Autolinee C.L.P. S.p.A., ☎ +39 081 5311707, +39 081 5312424, info@clpbus.it. Collegamento diretto da Napoli per Campomarino e Termoli 
• Autolinee Lariviera.  
• Autolinee SATI.  
• Autolinee Molise Trasporti.  

• 41.51312714.0594921 Ristorante Route66 Bistrot Molisano, Via Atinese 8, ☎ +39 0865 925311.  
• Masseria MaNi, ss85 Venafrana Km 25400, ☎ +39 0865 911054.  
• Mamma Loredana Trattoria pizzeria bar, via Filignano 12, ☎ +39 0865 925151.  
• 41.5130514.0594512 Squisi non solo pizza, Via Atinense 10, ☎ +39 344 1869095.  

• Hotel Dora, SS 85 Venafrana, ☎ +39 0865 908006.  
• 41.51433214.0595181 Hotel Emmanuel, Via Atinense , 23, ☎ +39 0865 925494, +39 329 0266970.  
• 41.51414714.0595892 Hotel Riggioni, via Atinense, 17/19, ☎ +39 0865 924692.  
• B&B Lella, Via Roma, 33, ☎ +39 340 3742600.  
• 41.51324614.0632663 Villa Borgo Antico, Via Fontana Vecchia, ☎ +39 346 2885574.  
• Le Caiazzane Agriturismo, via Atinense, 17, ☎ +39 0865 925400, +39 338 803307.  

• Castelli della provincia di Isernia — Sono numerosi i manieri dell'Appennino molisano nei paesi dell'Alto Molise, dell'Isernino e del Venafrano. Alcuni sono diroccati per vicende belliche o per terremoti; altri sono stati recuperati; molti hanno aspetto militaresco, con poche o nessuna evoluzione architettonica esteriore di trasformazione in dimora signorile.