GABA receptor

GABA receptori su klasa receptora koji reagiraju na neurotransmiter gama-aminobuternana kiselina (GABA), glavni inhibitorni spoj u zrelom kičmenjačkom centralnom nervnom sistemu. Postoje dvije klase GABA receptora: GABA_A i GABA_B. GABA A receptori su kanalski ligandski ioni (poznati i kao ionotropni receptori); budući da su GABA B receptori G-receptorski receptori, koji se nazivaju i metabotropni receptori.

Odavno je prepoznato da brzi odgovor neurona na GABA koji blokira bikukullin i pikrotoksin nastaje uslijed izravne aktivacije anionskih kanala.^{[1][2][3][4][5]} Ovaj kanal je kasnije nazvan GABA receptor.^[6] GABA-receptori koji brzo reagiraju članovi su porodice Cys-petlja ligandom zatvoreni ionski kanali.^[7][8][9] Pripadnici ove superporodice, koja uključuje nikotinske acetilholinske receptore, GABA receptore A, glicinske i 5-HT₃ receptore, sa karakterističnom petljom koju formira disulfidnu vezu između dva cisteinska ostatka. U ionotropnim GABA receptorima A, vezanje molekula GABA na njihova mjesta vezanja u vanćelijskom dijelu receptora pokreće otvaranje hloridnog iona – selektivne pore. Povećani hlorid provodi membranski potencijal prema reverznom potencijalu Cl-iona koji je oko –75 mV u neuronima, inhibirajući pokretanje novih akcijskih potencijala. Ovaj mehanizam je odgovoran za sedativne efekte GABA_A alosterskih agonista. Pored toga, aktiviranje GABA receptora dovodi do takozvane inhibicije ranga, što smanjuje ekscitabilnost ćelije neovisno o promjenama potencijala membrane.

Brojni su izvještaji o ekscitacijskim GABA_A receptorima. Prema teoriji ekscitacijske GABA, ova pojava nastaje usljed povećane unutarćelijske koncentracije Cl^– iona, bilo tokom razvoja nervnog sistema^[10][11] ili u izvjesnim populacijama ćelijao.^[12][13][14] Nakon ovog razvojnog perioda, regulira se hloridna pumpa i ubacuje u ćelijsku membranu, pumpajući Cl⁻ ione u vanćelijski prostor tkiva. Daljnji otvori vezanja GABA na receptor stvaraju inhibicijske reakcije. Prevelika ekscitacija ovog receptora inducira remodeliranje receptora i eventualnu invagaciju GABA receptora. Kao rezultat toga, daljnje vezanje GABA postaje inhibirano i inhibicijski postsinapsni potencijali više nisu relevantni.

Međutim, ekscitacijska GABA teorija dovedena je u pitanje kao potencijalni artefakt eksperimentalnih uvjeta, a većina podataka prikupljena in vitro eksperimentima s krizom mozga podložna je kao nefiziološko okruženje, poput nedostatne metaboličke energije i oštećenja neurona. Kontroverza je nastala kada su brojna istraživanja pokazala da GABA u krstima neonatusnohg mozga postaje inhibicijska ako se glukoza u perfusatu nadopunjuje ketonskim tijelima, piruvatom ili laktatom^[15][16] ili da je ekscitacijska GABA bila artefakt oštećenja neurona.^[17] Naknadne studije autora i zagovornika ekscitacijske GABA teorije dovele su u pitanje ove rezultate,^[18][19][20] ali istina je ostala nepoznata sve dok se stvarni efekti GABA-e nisu mogli pouzdano rasvijetliti u netaknutom živom mozgu. Od tada, koristeći tehnologiju kao što je in vivo elektrofiziološko snimanje i optogenetika, dvije in vivo studije izvijestile su o uticaju GABA na mozak novorođenčadi. Obje su pokazale da je GABA doista sveukupni inhibitor, a njena aktivacija u mozgu glodara u razvoju ne rezultira mrežnom aktivacijom,^[21] a umjesto toga dovodi do smanjenja aktivnosti.^[22][23]

GABA receptori utiču na neuronske funkcije koordinirajući sa glutamatskim procesima.^[24]

Potklasa ionotroppnih GABA receptora, neosjetljiva na tipske alosterične modulatore GABA_A receptorskih kanala kao što su benzodiazepin i barbiturati,^[25][26][27] označene kao GABA_С receptor.^[28][29] Nativni odgovori tipa GABA_C receptora javljaju se u rožnjači i bipolarnim ili horizontalnim ćelijama kod kičmenjačkih vrsta.^{[30][31][32][33]} GABA_С receptori sastoje se isključivo od ρ (ro) podjedinica koje su povezane sa GABA _A receptorskim podjedinicama.^[34][35][36] Iako se termin "GABA_C receptor" često koristi, GABA_C može se posmatrati kao varijanta unutar porodice GABA_A receptora.^[7] Drugi su tvrdili da su razlike između GABA _C i GABA_A receptora dovoljno velike da opravdaju održavanje razlike između ove dve potklase GABA receptora.^[37][38] Međutim, s obzirom da su GABA _C receptori usko povezani u nizu, strukturi i funkciji s GABA_A receptorima i ostalim GABA_A, osim onih koji sadrže ρ podjedinice, pa izgleda da imaju farmakologiju GABA_C. Odbor za nomenklaturu IUPHAR preporučio je da termin GABA_C više ne postoji i koristiti se ρ, pa ih treba označiti kao ρ potporodicu GABA_A receptora (GABA_A –ρ).^[39]

Spori odgovor na GABA posreduju GABA_B receptori.^[40] originally defined on the basis of pharmacological properties.^[41]

U studijama usredotočenim na kontrolu oslobađanja neurotransmitera, uočeno je da je GABA receptor odgovoran za moduliranje evociranog oslobađanja u različitim izoliranim preparatima tkiva. Ova sposobnost GABA da inhibira oslobađanje neurotransmitera iz ovih preparata nije blokirana bikukulanom, nije oponašala izoguvacin i nije ovisila o Cl¯, a sve je to karakteristično za GABA_A receptor. Najupečatljivije otkriće bilo je da je baklofen (β-paraklorofenil GABA), klinički korišteni mišićni oponašajući relaksant^[42][43], na stereoselektivni način, efekt GABA.

Kasnije studije vezanja liganda pružale su izravne dokaze mjesta vezanja baklofena na membranama centralnih neurona.^[44] Kloniranje cDNK potvrdilo je da GABA receptor B pripada porodici G-proteinski povezanih receptora.^[45] Drugdje su pregledane dodatne informacije o GABA_B receptorima.^{[46][47][48][49][50][51][52][53]}

• GABA agonist
• GABA antagonist

• IUPHAR GPCR Database - GABA_B receptors Arhivirano 19. 9. 2021. na Wayback Machine
• GABA Receptor na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Commons ima datoteke na temu: GABA receptor