Anandamida

Os efeitos fisiológicos da anandamida podem se manifestar tanto no sistema nervoso central quanto no sistema nervoso periférico, sendo mediados primariamente pelos receptores canabinoides CB₁ no sistema nervoso central e pelos receptores canabinoides CB₂ no sistema nervoso periférico,^[7] estando estes últimos envolvidos principalmente em funções do sistema imunológico. Receptores canabinoides foram originalmente descobertos como sendo sensíveis ao Δ⁹-tetraidrocanabinol, principal canabinoide psicoativo encontrado na Cannabis. A descoberta da anandamida veio com a pesquisa dos receptores CB₁ e CB₂, de modo que era inevitável que houvesse uma substância endógena que tivesse afinidade pelos mesmos.

A anandamida vem se mostrando prejudicial à memória de ratos^[8] Estudos sobre o papel desempenhado por essa substância no comportamento humano, como em padrões de sono e alimentação, bem como no alívio da dor, ainda estão em andamento.

Esta substância também apresenta um importante papel na etapa de nidação do embrião no útero materno. Portanto, canabinoides como o THC podem influenciar os processos durante os estágios iniciais da gravidez.^[9] Picos de anandamida no plasma ocorrem na ovulação, de modo que há correlação com picos nos níveis de estradiol e gonadotrofina, sugerindo que estes hormônios podem estar relacionados com a regulação dos níveis de anandamida.^[10] Posteriormente, a anandamida foi proposta como um biomarcador de infertilidade, mas até agora faltam valores de referência para serem utilizados clinicamente.^[11]

É encontrada no chocolate juntamente com a N-oleoiletanolamina e a N-linoleoiletanolamina, que são substâncias que mimetizam os efeitos da anandamida.^[12] Essa substância também pode ser encontrada no organismo de moscas drosófilas, apesar de que não foram encontrados receptores CB em nenhum inseto até agora.^[13][14]

Em seres humanos, a anandamida é biossintetizada a partir da N-araquidonoil fosfatidiletanolamina (NAPE) que, por sua vez, surge da transferência do ácido araquidônico a partir de uma lecitina para um grupo amino livre da fosfatidiletanolamina, através da enzima N-aciltransferase. A síntese da anandamida a partir da NAPE ocorre através de múltiplas vias metabólicas, envolvendo enzimas como a fosfolipase A2, fosfolipase C e N-araquidonoil fosfatidiletanolamina-hidrólise fosfolipase D (NAPE-PLD).^[15]

A estrutura cristalina da NAPE-PLD complexada com a fosfatidiletanolamina e com desoxicolato mostra como este canabinoide é gerado pelas NAPEs de membrana e revela que ácidos biliares - os quais estão envolvidos principalmente na emulsificação de lipídeos no intestino delgado - modulam sua biogênese.^[16]

A anandamida endógena encontra-se presente em baixas concentrações e possui um curto tempo de meia-vida devido à ação da FAAH, que hidrolisa essa substância em ácido araquidônico e etanolamina. Estudos envolvendo leitões mostram que níveis dietéticos de ácido araquidônico e outros ácidos graxos essenciais afetam os níveis de anandamida e outros endocanabinóides no cérebro.^[17] Em ratos, a alimentação com alto teor de gorduras também mostraram resultados quanto ao aumento de níveis de anandamida no fígado, bem como um aumento da lipogênese^[18]. Isto sugere que, ao menos em roedores, a anandamida pode exercer um importante papel no desenvolvimento da obesidade.

Paracetamol é metabolicamente combinado com ácido araquidônico para formar AM404^[19]. Este metabólito é um potente agonista do receptor vaniloide TRPV1, enquanto que atua como um agonista fraco para os receptores CB₁ e CB₂. O metabólito AM404 é também um inibidor da recaptação de anandamida. Portanto, a ingestão de paracetamol leva a um aumento dos níveis de anandamida no cérebro. Desta forma, o paracetamol atua como um pró-fármaco para um metabólito canabimimético, o que pode explicar parcial ou completamente os efeitos analgésicos deste medicamento.^[20][21]