Genetika starenja

Genetika starenja se uglavnom bavi mogućnostima produžetka života povezanog sa osnovama ovog suštinski kvantitativnog svojstva. Posebno proučava prirodu i genetiku bolesti ubrzanog starenja, koja dovodi do smanjenja trajanja životnog vijeka.

Odavno je bilo poznato da je dugovječnost poligenski kontrolirana, ali nisu bili identificirani geni iz odgovarajuće poligenske serije. Prva mutacija za koju je utvrđeno je da povećava dugovječnost životinja bila je age-1 gen Caenorhabditis elegans. Michael Klass je otkrio da životni vijek C. elegans mogu mijenjati mutacije, ali je vjerovao da je učinak bio zbog smanjene potrošnje hrane (ograničenja kalorija). Thomas Johnson je kasnije pokazao je da se produžetak života i do 65% javlja zbog same mutacije, a ne zbog ograničenja kalorija. Potvrdio je ostojanje age-1 , u očekivanju da će naći i druge gene koji kontroliraju starenje. Pretpostavio je da age-1 gen kodira katalitičke podjedinice klase I fosfatidilinozitol 3-kinaze (PI3K).^[2][3][4]

Deceniju nakon Johnsonovog otkrića gena daf-2, Cynthia Kenyon je dokazala da jedan, od dva gena koji su bitni za formiranje larve, udvostručuje životni vijek C. elegans. Ona je pokazala da daf-2 mutanati, koji formirju larvu iznad 25° C preskaču stadij larve koja se razvija ispod 20° C, uz udvostručenje životnog vijeka. Prije ovih istraživanja, običajeno se vjerovao da se životni vijek može produžiti samo po cijenu gubitka reproduktivne sposobnosti, ali je Kenyon kod ovih nematoda održavala mladenačku reproduktivnu sposobnost, kao i produženje mladalaštva općenito.

Prema GenAge bazi podataka povezanih sa genima starenja, postoji više od 800 gena koji produžavaju životni vijek kod modelnih organizama: 454 kod valjkastog crva (Caenorhabditis elegans]), 236 kod pekarskog kvasca (Saccharomyces cerevisiae), 79 kod vinske mušice (Drosophila melanogaster) i 68 kod miša (Mus musculus ). ^[5]

Genetičke modifikacije kod drugih vrsta nisu postigle produženje životnog vijek kao što je bilo sa C. elegans . Životni vijek Drosophila melanogaster je "samo" udvostručen. Genetičke mutacije kod miševa mogle su produžiti maksimalni životni vijek do 1.5 puta normalno, a do 1.7 puta kada u kombinaciji sa ograničenjem kalorija.^[6]

Gen daf-2 kodira receptor sličan ljudskom insulinskom receptoru. Ovaj receptor se aktivira insulinu sličnim faktorom rast 1 za koji je potreban (IGF-1) signalizacijski put, koji je široko rasprostranjen u prirodi. Prisutan je kod raznih životinja, uključujući voćne mušice i miševe. Signalizacijski put IGF-1 je sličan insulinskom signalizacijskom putu kod sisara. Kontrola više gena omogućuje genu daf-2 da regulira različite fiziološke procese u različitim fazama životnog ciklusa nematoda. Mutante daf-2 se odlikuje povećana ekspresija gena koji su posebno odgovorni za otpornost na stres, dok je ispoljavanje ostalih gena u smanjenu osjetljivosti na stres.

• Osobenosti transkripcije

Fizička osnova starenja je ili kumulativni gubitak i dezorganizacija važnih makromolekula (npr. proteina i nukleinskih kiselina) ili nakupljanje abnormalnih proizvoda u ćeliji ili tkivu. Istraživanja starenja su fokusirana na dva glavna pravca:

• karakterizacija molekulskih poremećaja tokom starenja, kako bi se utvrdilo da li je jedna njihova posebna kategorija prvenstveno odgovorna za posmatrani stopu i tok starenja;
• identificiraja hemijskih ili fizičkih reakcija koje su odgovorne za dobno vezanu degradaciju makromolekula koje imaju određene informacijske ili strukturne uloge.

Aktivne tjelesene molekule, kao što su enzimi i kontrakcijski proteini, sa kratkim koji imaju vremenomprometa, ne smatraju se primarnim pokazateljima starosnih oštećenja. Umjesto toga, najizvjesnije je da je dezoksiribonukleinska kiselina (DNK) molekula iz hromosoma čini potencijalna lokacija primarnih oštećenja, jer oštećenja DNK naraušavaju sistem genetičke informacije na kojem počivaju razvoj i funkcije organizma. Trenutna oštećenja molekule DNK mogu se pratiti preko sinteze pogrešne proteinske molekule, što može dovesti do oštećenja ili smrt domaćinske ćelije ili čak i cijelog organizma. Zato se posebna pažnja usmjerava na hipotezu o somatskim mutacijama, koja tvrdi da je starenje rezultat akumulacije mutacija u DNK somatskim (tijelesnim) ćelijama. Aneuploidije, pojave ćelije s više ili manje od ispravne (euploidne) hromosomske garniture, posebno su opće pojave. Učestalost aneuploidnih ćelija u ljudskoj ženki se povećava od 3 posto u dobi od 10 do 13 posto u dobi od 70 godina. Svaka molekula DNK se sastoji od dvije komplementarne, međusobno u vrnute niti, u dvostrukoj spiralnoj konfiguraciji . Dokazi ukazuju na to da se lomovi u pojedinim nitima javljaju s višim frekvencijama nego što se nekada sumnjalo i da se gotovo sva takve oštećenja popravljaju enzimskim mehanizmima koji uništavaju oštećene regije. Zatim resintiziraju isječeni dio, koristeći kao model odgovarajući komplementarni segment isječene sekvence. Stopa mutacije za stoga više zavisi od aktivnosti mehanizama popravke, nego od stope po kojoj se oštećenja javljaju. To može pomoći da se objasni zašto je stopa mutacija različitih vrsta otprilike proporcionalna njihovom generacijskom vremenu i opravdava istraživanja koja nastoje dokazati da li su funkcionalni enzimski mehanizmi, koji su uključeni u kontrolu replikacije DNK.

Postoje , međutim, ozbiljne primjedbe na teorijiu somatskih mutacija. Osica Habrobracon je insekt koji se razmnožava i partenogenetski (tj. razvoj mladih se odvija bez sperme u oplodnji jajeta). Tako je moguće dobiti jedinke koje su ili diploidne, kao iu većini viših organizam]]a, ili haploidi, jednom, set. U slučaju mutacije gena, u haploidnoj ćeliji na bitnoj poziciji, to će dovesti do gubitka vitalnih funkcija, odnosno oštećenja ili smrti ćelije. U diploidnim ćelijama ozbiljne mutacije često se kompenziraju komplementarnim genima i ćelije mogu održavati vitalne funkcije. Eksperimenti su pokazali da haploidne ose živi približno koliko i diploidne, što podrazumijeva da bilo koje mutacije nisu kvantitativno važan faktor u starenju ili partenogenetske vrste naknadu za ranjivosti njihovih haploida nadoknadile razvijanjem povećane efikasnosti popravka oštećenja DNK molekula.

Hromosomi se mogu razdvojiti na molekule DNK i proteina, ali sa sve većim poteškoćama kako sćelije stare. Izolirana DNK starih životinja, međutim, ne razlikuje se od one kod mladih. Iako je većina funkcija DNK u određenoj ćeliji u datom trenutku obično potisnuta (tj. funkcija blokirana), češće i jače je potisnuta kod starih životinja.

Međunarodni tim istraživača pod vodstvom naučnija sa University of Leicester ^[7], 2013. je našao dokaze da je brže „biološko" starenje povezano s rizikom od teških bolesti, uključujući bolesti srca, multiplu sklerozu i razne vrste kancera. U realizaciji ovog projekta učestvovaki su naučnici iz 14 centara iz 8 zemalja, a rezultati istraživanja su objavljeni u Nature Genetics. U fokusu istraživanja su bile hromosomske strukture telomere.^[8]

U ćeliji postoje enzimski mehanizmi koji, prilikom replikacije hromosoma, sprječavaju udvostručavanje krajeva hromosoma. Zato je svaki udvostručeni hromosom kraći od svog izvornika. Skraćivanje je uočljivo jer telomere djeluju kao jednokratni štit koji sprječava udvostručavanje mutirane DNK. Tako udvostručene i skraćene telomere bi trebale biti dopunjene djelovanjem enzima telomeraza, reverznom transkriptazom.

Proces dopunjavanja se vremenom usporava, pa se telomere skraćuju i slabe, što se tokom starenja akumulira. Ovaj proces ograničava podjelu ćelija i utičena njihovo starenje, što povećava podložnost za bolesti i mutiranje DNK.

Vjeruje se da je otkriven način dopune dužine telomera, što bi moglo omogućiti liječenje nasljednih bolesti povezanih sa starenjem. U istraživanjima je korištena modificirana RNK u kojoj se nalazio nukleotidni niz reverzne transkriptaze za sintezu telomeraze (TERT). Novu RNK su označili kao modificirana TERT iRNK. Navedeno je da su primjenom ove RNK, tokom nekoliko dana, postigli produživanje telomera i do 10 % (u oko 1.000 uključenih nukleotida). Ovom postupku su i ranije podvrgavane mišićne stanice čovjeka, kada je intenzitet mitoza gotovo utrostručen. Nova saznanja u top pogledu su stečena rutinskom primjenom u kulturama ljudskih ćelija kože. Tretirane ćelije su se 28 puta brže dijelile nego one u kontrolnoj kulturi. Opitne terapije uz primjenu TERT-a i ranije su pokušavane. Neke su bile i uspješne, ali se, u svakom pokušaju, javljao imuni odgovor na promijenjeni enzim. Novi postupak, koji razvija tim sa Stanford University^[9], nije imala takav rezultat. Granice relativnog povećavanja mitotskog indeksa, također, upućuju da bilo koje nuspojave ograničene, pošto se ovaj metod primjenjuje samo nakratko i rijetko.

Očekuje se da bi ova terapija mogla biti moguća i u liječenju mišićne distrofije tipa Duchenne, bolesti povezanih sa starenjem (npr. srčane bolesti), nasljednog kancera, a i u kozmetici.

• Teorija o rastućem oštećivanju molekula DNK tokom starenja, počiva na ranije dokazanim posljedicama uticaja različitih mutagenih faktora. Računa se da poznati uzroci raka (zračenja, hemijske i virusni) izazivaju oko 30% ukupnog opterećenja rakom i oko 30% ukupnog oštećenja DNK. Oštećenja DNK uzrokuju zaustavljanje ćelijskih dioba ili izaziva apoptozu, a često utiču i na fond matičnih ćelija i time ometaju regeneraciju. Zato se smatra da oštećenja DNK imaju zajednički put u rak i starenje. Virusna infekcija je, izgleda, najvjerojatnije uzrok ostalih 70% DNK oštećenja, posebno u ćelijama koje nisu izložene pušenju i sunčevoj svjetlosti.^[10]

• Teorija starenja gubitkom gena počiva na primjerima kao što je izmjereno da psi u srčanom mišiću godišnje gube oko 3,3% DNK, oko 0,6%. Ovaj pokazatelja je vrlo sličan omjeru maksimalne dužine ove dvije vrste (120 naspram 20 godina: omjer 6 : 1).^[11] Komparativni procenati između psa i ljudi su također slični za godišnji gubitak DNK u mozgu i limfocitima.

Nakon tih podataka, smatra se da su genetička oštećenja (posebno gubitak gena) gotovo sigurno (ili vjerojatno) centralni uzrok starenja.^[12]

• Dugovječnost

• GenAge database, http://genomics.senescence.info/genes/models.html.
• Human Ageing Genomic Resources, a collection of databases and tools designed to help researchers study the genetics of human aging
• The NetAge Database, an online database and network analysis tools for biogerontological research