FBXL2
Protein 2 sa F-kutijskim/LRR-ponavljanjem jest protein koji je kod ljudi kodiran genom FBXL2 sa hromosoma 3.[4][5][6]
Aminokiselinska sekvenca
urediDužina polipeptidnog lanca je 423 aminokiseline, а molekulska težina 47.062 Da.[7]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MVFSNNDEGL | INKKLPKELL | LRIFSFLDIV | TLCRCAQISK | AWNILALDGS | ||||
| NWQRIDLFNF | QTDVEGRVVE | NISKRCGGFL | RKLSLRGCIG | VGDSSLKTFA | ||||
| QNCRNIEHLN | LNGCTKITDS | TCYSLSRFCS | KLKHLDLTSC | VSITNSSLKG | ||||
| ISEGCRNLEY | LNLSWCDQIT | KDGIEALVRG | CRGLKALLLR | GCTQLEDEAL | ||||
| KHIQNYCHEL | VSLNLQSCSR | ITDEGVVQIC | RGCHRLQALC | LSGCSNLTDA | ||||
| SLTALGLNCP | RLQILEAARC | SHLTDAGFTL | LARNCHELEK | MDLEECILIT | ||||
| DSTLIQLSIH | CPKLQALSLS | HCELITDDGI | LHLSNSTCGH | ERLRVLELDN | ||||
| CLLITDVALE | HLENCRGLER | LELYDCQQVT | RAGIKRMRAQ | LPHVKVHAYF | ||||
| APVTPPTAVA | GSGQRLCRCC | VIL |
Funkcija
urediOvaj gen kodira člana porodice proteina F-kutije koju karakteriše motiv od približno 40 F-kutijskih aminokiselina,. Proteini F-kutije čine jednu od četiri podjedinice kompleksa ubikvitin-proteinskih ligaza zvanih SCF (SKP1-kulin-F-kutija), koje funkcioniraju u ubikvitinaciji ovisnoj o fosforilacijama. F-kutijski proteini su podijeljeni u tri klase: Fbws koji sadrže WD-40 domene, Fbls koji sadrže ponavljanja bogata leucinom i Fbxs koji sadrže ili različite module interakcija protein-protein ili nemaju prepoznatljive motive. Protein kodiran ovim genom pripada klasi Fbls i, pored F-kutije, sadrži 12 tandemskih ponavljanja bogatih leucinom.[6]
FBXL2 je visoko konzervirani protein F-kutije koji direktno veže supstrate i na taj način određuje specifičnost kompleksa SCF ubikvitin-ligaza. FBXL2 sadrži tipski CaaX motiv koji je posttranslacijsko modificiran geranil-geranilacijom za ciljanje na ćelijske membrane.[8][9][10] Važnost aktivnosti ubikvitin-ligaze FBXL2 prvobitno je prikazana u nepristrasnom pregledu za ćelijske faktore domaćina neophodne za replikaciju virusa hepatitisa C.[8] Geranil-geranilacija FBXL2 je također neophodna za njegovu funkciju za preživljavanje u posredovanju poli-ubikvitilacije i proteasomske degradacije IP3R3 (kalcijev kanal na endoplazmatskom retikulumu)[10] i p85β (regulatorna podjedinica PI3-kinaze).[9]
PI3K su heterodimerne lipidne kinaze sastavljene od p110 katalitske i p85 regulatorne podjedinice. FBXL2 stupa u interakciju sa skupom p85β koji nema p110 podjedinica kako bi promovirao degradaciju p85β, ali ne i p85α.[9] Degradacija p85β preko FBXL2 održava ravnotežu između p85β0 monomera i p11–p85 heterodimera za efikasnu aktivaciju PI3K kao odgovor na mitogene.
Kao odgovor na proizvodnju IP3 (inozitol 1,4,5-trisfosfata), fluks kalcija (Ca2+) između endoplazmatskog retikuluma i mitohondrija obavljaju IP3 receptori (IP3Rs). Ovaj događaj je kritičan za ćelijsku bioenergetiku. Trajanje i obim oslobađanja Ca2+ iz IP3R određuju da li će ćelija preživjeti ili uginuti: bazni nivoi oslobađanja i unosa Ca2+ u mitohondrije neophodni su za oksidativnu fosforilaciju i proizvodnju ATP-a. Međutim, prekomjeran i/ili uporan protok Ca2+ dovodi do preopterećenja mitohondrija Ca2+-om i apoptoza. FBXL2 cilja IP3R3 radi razgradnje kako bi se izbjegao prekomjeran i produžen protok Ca2+ i da bi se ublažila apoptoza, kao odgovor na stres.[10] Ovaj proces zahtijeva prisustvo FBXL2 na membranama, putem geranilgeranilacije i osjetljiv je na GGTi-2418 (CaaX peptidomimetiski inhibitor geranilgeranilacije koji je dosegao klinička ispitivanja). Razgradnju IP3R3 antagonizira tumor-supresor PTEN, koji se takmiči sa FBXL2 za vezivanje za IP3R3, čime se sprječava degradacija IP3R3 i promovira ćelijska smrt. FBXL2 je geranilgeraniliran pomoću GGTase3, četvrtog i novog člana ljudske porodice preniltransferaze, koji je identificiran u laboratoriji Michelea Paganoa.[11]
Reference
uredi- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032507 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Ilyin GP, Rialland M, Glaise D, Guguen-Guillouzo C (oktobar 1999). "Identification of a novel Skp2-like mammalian protein containing F-box and leucine-rich repeats". FEBS Letters. 459 (1): 75–9. doi:10.1016/S0014-5793(99)01211-9. PMID 10508920. S2CID 22945082.
- ^ Cenciarelli C, Chiaur DS, Guardavaccaro D, Parks W, Vidal M, Pagano M (oktobar 1999). "Identification of a family of human F-box proteins". Current Biology. 9 (20): 1177–9. doi:10.1016/S0960-9822(00)80020-2. PMID 10531035. S2CID 7467493.
- ^ a b "Entrez Gene: FBXL2 F-box and leucine-rich repeat protein 2".
- ^ "UniProt, Q9UKC9" (jezik: engleski). Pristupljeno 3. 11. 2021.
- ^ a b Wang C, Gale M, Keller BC, Huang H, Brown MS, Goldstein JL, Ye J (maj 2005). "Identification of FBL2 as a geranylgeranylated cellular protein required for hepatitis C virus RNA replication". Molecular Cell. 18 (4): 425–34. doi:10.1016/j.molcel.2005.04.004. PMID 15893726.
- ^ a b c Kuchay S, Duan S, Schenkein E, Peschiaroli A, Saraf A, Florens L, et al. (maj 2013). "FBXL2- and PTPL1-mediated degradation of p110-free p85β regulatory subunit controls the PI(3)K signalling cascade". Nature Cell Biology. 15 (5): 472–80. doi:10.1038/ncb2731. PMC 3865866. PMID 23604317.
- ^ a b c Kuchay S, Giorgi C, Simoneschi D, Pagan J, Missiroli S, Saraf A, et al. (juni 2017). "2+-mediated apoptosis limiting tumour growth". Nature. 546 (7659): 554–558. doi:10.1038/nature22965. PMC 5627969. PMID 28614300.
- ^ Kuchay et al. GGTase3 is a Newly Identified Geranylgeranyltransferase Targeting a Ubiquitin Ligase. Nature Str & Mol Biol 26:628-636, 2019.
Dopunska literatura
uredi- Ye J (august 2007). "Reliance of host cholesterol metabolic pathways for the life cycle of hepatitis C virus". PLOS Pathogens. 3 (8): e108. doi:10.1371/journal.ppat.0030108. PMC 1959368. PMID 17784784.
- Winston JT, Koepp DM, Zhu C, Elledge SJ, Harper JW (oktobar 1999). "A family of mammalian F-box proteins". Current Biology. 9 (20): 1180–2. doi:10.1016/S0960-9822(00)80021-4. PMID 10531037. S2CID 14341845.
- Ilyin GP, Rialland M, Pigeon C, Guguen-Guillouzo C (juli 2000). "cDNA cloning and expression analysis of new members of the mammalian F-box protein family". Genomics. 67 (1): 40–7. doi:10.1006/geno.2000.6211. PMID 10945468.
- Wang C, Gale M, Keller BC, Huang H, Brown MS, Goldstein JL, Ye J (maj 2005). "Identification of FBL2 as a geranylgeranylated cellular protein required for hepatitis C virus RNA replication". Molecular Cell. 18 (4): 425–34. doi:10.1016/j.molcel.2005.04.004. PMID 15893726.
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, et al. (oktobar 2005). "Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network". Nature. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005Natur.437.1173R. doi:10.1038/nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.